Некслер

Несклер (МНН Финголимод) – это первый и единственный отечественный пероральный препарат для лечения рассеянного склероза. Несклер - российский аналог швейцарской Гилении компании «Новартис Фарма АГ», не уступающий ей по терапевтической эффективности - доказавший свою биоэквивалентность в клинических исследованиях. Препарат зарегистрирован Минздравом и разрешен к применению в России в ноябре 2014 г., включен в перечень ЖНВЛП.

Действие препарата основано на модуляции S1P-рецепторов лимфоцитов, финголимод фосфат блокирует способность лимфоцитов покидать лимфатические узлы, что приводит к обратимому перераспределению лимфоцитов в организме, снижению лимфоцитарной инфильтрации ЦНС, уменьшению выраженности воспаления и степени повреждения нервной ткани (рис).

Действующее вещество

финголимода гидрохлорид

Фармакологическая группа

Иммунодепрессивное средство. Средство для лечения рассеянного склероза.

Состав

1 капсула содержит:

Компонент	Содержание
финголимода гидрохлорид	0,56 мг (соответствует 0,50 мг финголимода основания)
лактулоза	47,45 мг;
повидон	1,04 мг;
полиэтиленгликоль	6000 0,95 мг.

Описание
Капсулы 0,5 мг - твердые желатиновые капсулы № 3 с белым непрозрачным корпусом и голубой непрозрачной крышечкой.
Содержимое капсул: белый или почти белый порошок.

Побочные действия

При применении финголимода в дозе 0,5 мг отмечались следующие серьезные нежелательные явления (НЯ): инфекции, макулярный отек и преходящая атриовентрикулярная блокада в начале лечения. Наиболее часто (частота >10%) при применении препарата в дозе 0,5 мг наблюдались головная боль, повышение активности печеночных трансаминаз, диарея, кашель, грипп, синусит, и боль в спине.
Ниже представлены нежелательные явления (НЯ) в соответствии с частотой их возникновения: очень часто (>1/10 назначений); часто (1/10-1/100 назначений); нечасто (1/100-1/1000 назначений); редко (1/1000-1/10000 назначений); очень редко (<1/10000 назначений), включая отдельные сообщения. В пределах каждой частоты НЯ располагаются в порядке убывания степени тяжести. Самой частой причиной (частота более 1%) прекращения терапии (в дозе 0,5 мг) являлось повышение активности аланинаминотрансферазы (AJTT) - 2,2%.
Инфекции и инвазии: очень часто - инфекции, вызванные вирусом гриппа, синусит;
часто - бронхит, инфекции, вызванные вирусом герпеса, опоясывающий лишай, отрубевидный лишай; редко - пневмония*.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
часто - лимфопения, лейкопения.
Психические нарушения: часто - депрессия; нечасто - подавленное настроение.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто -головокружение, мигрень; редко - синдром обратимой задней энцефалопатии.
Нарушения со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения; нечасто - макулярный отек.
Нарушения со стороны сердца: часто - брадикардия, атриовентрикулярная блокада.
Нарушения со стороны сосудов: повышение артериального давления.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - кашель, часто - одышка.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - экзема, алопеция, зуд.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - боль в спине.
Общие расстройства: часто - астения.
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности печеночных ферментов (ACT, ГГТ, ACT); часто - повышение триглицеридов крови; нечасто - нейтропения.
*НЯ, связь которых с приемом препарата расценивается как «вероятная».
Инфекции
При применении финголимода в клинических исследованиях в рекомендуемой дозе (0,5 мг 1 раз в сутки) у пациентов с РРС общая частота инфекций (65,1%) была сходной с таковой в группе плацебо.
Однако у пациентов, получавших финголимод, чаще отмечались бронхит, опоясывающий лишай и пневмония.
Частота серьезных инфекций в группе пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг, была равна 1,6%, в группе плацебо - 1,4%.
Имеются данные о крайне редких смертельных случаях, обусловленных инфицированием вирусом Varicella Zoster, у пациентов, одновременно получавших длительную глюкокортикостероидную терапию (более пяти дней) с целью лечения рецедивов РРС, однако, причинно-следственной связи между лечением и летальным исходом не установлено. В клинических исследованиях при применении финголимода у пациентов с РРС, получавших короткие курсы глюкокортикостероидов (в течение пяти дней), не отмечалось повышения частоты инфекций по сравнению с группой плацебо. Имеются также данные о других крайне редких смертельных случаях, обусловленных инфицированием вирусом герпеса, однако, причинно-следственной связи между летальными исходами и применением финголимода не установлено.
Неврологические нарушения
Имеются сообщения о редких случаях поражения нервной системы у пациентов, получающих финголимод в высоких дозах (от 1,25 мг до 5,0 мг), с развитием ишемических и геморрагических атак, а также синдрома обратимой задней энцефалопатии. Также отмечались случаи развития атипичных неврологических поражений, такие как ОДЭМ (острый диссеминированный энцефаломиелит)-подобные состояния.
Нарушения со стороны сосудов
При терапии пациентов финголимодом в дозе 1,25 мг отмечались окклюзии периферических артерий. Имеются единичные наблюдения о развитии синдрома обратимой задней энцефалопатии, а также ишемического и геморрагического инсульта при применении финголимода в дозе 0,5 мг.
Макулярный отек
При применении препарата в рекомендуемой дозе в клинических исследованиях у пациентов с РРС частота отека макулы составляла 0,54%. В большинстве случаев развитие макулярного отека наблюдалось в течение 3-4 месяцев после начала лечения. В ряде случаев наблюдался отек макулы без клинических проявлений (выявленный при рутинном офтальмологическом обследовании), у некоторых пациентов макулярный отек сопровождался нечеткостью зрения или снижением остроты зрения. При прекращении лечения препаратом в большинстве случаев происходило снижение выраженности или спонтанное разрешение отека макулы. Частота развития макулярного отека повышалась при наличии в анамнезе увеита.
Брадиаритмия
В клинических исследованиях в начале лечения препаратом в рекомендуемой дозе отмечалось транзиторное снижение числа сердечных сокращений (ЧСС) и замедление атриовентрикулярной проводимости. При этом максимальное снижение ЧСС наблюдалось в течение 6 часов после приема препарата (среднее снижение на 12-13 ударов в минуту), и 70% отрицательного хронотропного эффекта достигается в первый день применения.
В клинических исследованиях в начале терапии финголимодом в дозе 0,5 мг у пациентов с РРС атриовентрикулярная блокада (АВ блокада) I степени (удлинение времени проведения импульса при электрокардиографическом исследовании, ЭКГ) наблюдалась в 4,7% (1,6% в группе плацебо). АВ блокада II степени была выявлена у менее чем 0,2% пациентов, получавших финголимод в рекомендуемой дозе. Нарушения проводимости, наблюдаемые как в клинических исследованиях, так и на постмаркетинговом этапе, как правило, были транзиторными и бессимптомными, не требовали терапии, и проходили в течение первых 24 ч после начала лечения; у некоторых пациентов отмечались такие симптомы, как снижение артериального давления, головокружение, усталость и/или ощущение сердцебиения, которые также самостоятельно разрешались в течение 24 часов. На постмаркетинговом этапе описаны отдельные случаи полной АВ-блокады после приема первой дозы финголимода которые носили преходящий характер и спонтанно разрешались. Хотя в большинстве случаев для купирования данных НЯ не требовалось медицинского вмешательства, в одном случае в клиническом исследовании у пациента, получавшего финголимод в рекомендуемой дозе, бессимптомная АВ блокада II степени типа Мобитц I была купирована с помощью изопреналина.
Отмечены случаи асистолии и необъяснимой внезапной смерти после первого приема препарата, однако связь между приемом финголимода и данными событиями не доказана.
Дыхательная система
В клиническом исследовании после первого месяца применения финголимода в дозе 0,5 мг отмечалось незначительное дозозависимое снижение показателей объема форсированного выдоха за 1-ую секунду (ОФВ1) и диффузионной способности легких по углерода монооксиду (DLCO), в дальнейшем достигнутые значения данных параметров не менялись. Отмена терапии сопровождалась нормализацией показателей. Снижение DLCO к 24 месяцу применения финголимода в дозе 0,5 мг составило 3,3% в сравнении с 2,7% в группе плацебо.
Повышение артериального давления
В клинических исследованиях применение препарата в дозе 0,5 мг у пациентов с РРС отмечалось небольшое повышение артериального давления (АД) в среднем на 3 мм рт. ст. систолического, на 1 мм рт. ст. - диастолического. Повышение АД наблюдалось приблизительно через 1 месяц после начала лечения и сохранялось при продолжении терапии. Повышение АД отмечалось у 6,5% пациентов, получавших финголимод в рекомендуемой дозе (3,3% в группе плацебо). По данным постмаркетинговых наблюдений артериальная гипертензия отмечалась в течение первого месяца лечения и в некоторых случаях требовала применения гипотензивных средств или прерывания лечения.
Нарушение функции печени
В клинических исследованиях у пациентов, получавших лечение финголимодом, отмечалось повышение активности печеночных трансаминаз (преимущественно, AЛT). При рекомендуемой дозе 0,5 мг в 8,0% случаев отмечалось бессимптомное повышение активности AJ1T в >3 раза выше верхней границы нормы (ВГН) и в 1,8% случаев - в >5 ВГН, по сравнению с группой плацебо, где данные показатели составили 1,9% и 0,9%, соответственно. В большинстве случаев повышение активности AЛT наблюдается в течение первых 6-9 месяцев терапии. У некоторых пациентов повторное повышение активности AЛT отмечалось после возобновления терапии финголимодом. Нормализация активности AЛT в плазме крови происходила приблизительно через 2 месяца после прекращения приема препарата.
У небольшого количества пациентов с повышенной активностью AЛT >5 ВГН, продолжавших лечение препаратом, нормализация активности AЛT произошла приблизительно через 5 месяцев терапии.
Лимфомы
По данным клинических и постмаркетинговых исследований, у пациентов, получавших финголимод, отмечалось развитие лимфом как В-клеточных, так и Т-клеточных. Частота лимфом составляет 3 случая на 10000 человеко-лет (против 1,9 случаев на 10000 человеко-лет в общей популяции).

Противопоказания

• Синдром иммунодефицита.
• Повышенный риск оппортунистических инфекций, в том числе у иммунокомпрометированных пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию в настоящее время или в прошлом.
• Активные фазы тяжелых инфекций, хронических инфекций (гепатиты, туберкулез).
• Выявленные злокачественные новообразования в активной фазе, за исключением базально-клеточного рака кожи.
• Тяжелые поражения печени (класс С по Чайлд-Пью).
• Гиперчувствительность к финголимоду или любому другому компоненту препарата.

Эффективность и безопасность применения препарата Несклер® у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Форма выпуска

Капсулы 0,5 мг по 7 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной. По 1 или 4 контурной ячейковой упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.
Капсулы 0,5 мг по 7 или 28 капсул во флаконы из пластика с крышкой с влагопоглотителем и контролем первого вскрытия импортного производства, разрешенные к применению в РФ. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.

Срок годности препарата

2 года. Препарат не следует применять после истечения срока годности.

Фармакодинамика

Финголимод модулирует рецепторы сфингозин-1-фосфата (SIP-рецепторов). Финголимод метаболизируется сфингозинкиназой до активного метаболита финголимодфосфата. В наномолярных концентрациях финголимодфосфат связывается с SIP-рецепторами 1, 3 и 4 типов на поверхности лимфоцитов и быстро проникает в центральную нервную систему (ЦНС) через гематоэнцефалический барьер, связываясь с SIP-рецепторами 1, 3 и 5 типов на поверхности нейронов. Связываясь с SIP-рецепторами лимфоцитов, финголимодфосфат блокирует способность лимфоцитов покидать лимфатические узлы, что приводит к перераспределению лимфоцитов в организме. При этом не происходит уменьшения общего количества лимфоцитов в организме.
Перераспределение лимфоцитов приводит к снижению лимфоцитарной инфильтрации ЦНС, уменьшению выраженности воспаления и степени повреждения нервной ткани.
В течение 4-6 часов после однократного приема препарата в дозе 0,5 мг число лимфоцитов крови снижается приблизительно до 75% от исходного значения. При длительном ежедневном приеме препарата число лимфоцитов продолжает снижаться в течение 2-х недель, достигая минимального показателя 500 клеток/мкл или приблизительно 30% от исходного уровня. У 18% больных отмечалось (по крайней мере однократное) снижение числа лимфоцитов ниже 200 клеток/мкл. При регулярном приеме препарата снижение числа лимфоцитов сохранялось. Поскольку большинство Т- и В-лимфоцитов постоянно проходят через лимфоидные органы, влияние финголимода на эти клетки выражено в наибольшей степени. Однако около 15-20% Т-лимфоцитов, являющихся эффекторными клетками иммунной памяти и играющими важную роль в периферическом иммунном контроле, не проходят через лимфоидные органы и не подвержены воздействию финголимода.
В течение нескольких дней после прекращения приема препарата в крови отмечается повышение числа лимфоцитов. Нормализация количества лимфоцитов происходит через 1-2 месяца после прекращения лечения. Постоянный прием финголимода приводит к небольшому снижению числа нейтрофилов приблизительно до 80% от исходного показателя. Моноциты не подвержены воздействию финголимода.
При применении препарата у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом (средний балл по шкале инвалидности по EDSS 2.0) финголимод в дозе 0,5 мг снижал частоту клинических проявлений болезни на 54%. При приеме препарата у 70% пациентов отмечалась стабильная ремиссия в течение 2-х лет (по сравнению с 45,6% в группе плацебо). Финголимод достоверно снижал риск прогрессирования нетрудоспособности, достоверно увеличивал время до наступления 3-месячного и 6-месячного периода подтверждения прогрессирования нетрудоспособности (оцениваемого как повышение оценки по шкале EDSS от исходных показателей) по сравнению с плацебо. Результаты магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга у больных ремиттирующим рассеянным склерозом на фоне лечения финголимодом подтверждают значительное снижение активности течения заболевания (интенсивности воспалительного процесса в ЦНС, размеров и количества очагов демиелинизации).

Показания препарата

Несклер® показан для монотерапии взрослых пациентов с высокоактивным рецидивирующим, ремитирующим рассеянным склерозом, для следующих групп пациентов:
Пациенты с высокой активностью заболевания, несмотря на проведение терапии, по крайней мере, одним препаратом, модифицирующим течение заболевания. Эти пациенты могут быть определены, как «не ответившие» на полный, адекватно назначенный курс терапии (в общем случае - не менее года лечения), одним видом терапии, модифицирующем течение заболевания. У пациентов должен присутствовать как минимум 1 рецидив в течение предыдущего года на терапии, и как минимум 9 Т2-очагов, определяемых по данным МРТ головного мозга, или хотя бы 1 очаг поражения, накапливающий гадолиний. «Не ответившие» могут быть также определены, как пациенты с неизменной или увеличивающейся частотой рецидивов, или продолжающимися тяжёлыми рецидивами, по сравнению с предыдущим годом.
Пациенты с быстроразвивающимся, тяжёлым ремиттирующим рассеянным склерозом, определяемым как наличие 2-х и более инвалидизирующих рецидивов в течение одного года, или наличие 1 или более очагов, накапливающих гадолиний, по данным МРТ головного мозга, или значительное нарастание Т2-очагов поражения по данным МРТ, по сравнению с данными предыдущего МРТ.
Финголимод назначается для уменьшения частоты клинических обострений болезни и снижения риска прогрессирования нетрудоспособности.

Применение при беременности и кормлении грудью

Перед началом терапии препаратом Несклер®, у женщин, имеющих фертильный потенциал, должен быть получен отрицательный результат теста на беременность. Во время терапии препаратом и как минимум в течение 2-х месяцев после окончания его применения, следует использовать надежные способы контрацепции. Необходимо исключить беременность до начала лечения финголимодом. Если во время лечения финголимодом возникает беременность, то терапию следует отменить. Согласно результатам экспериментальных исследований, отрицательное действие финголимода на фертильность маловероятно. При назначении препарата Несклер® врачу следует проинформировать женщин детородного возраста о возможном риске отрицательного влияния препарата на плод в период беременности. При применении препарата в экспериментальных исследованиях была выявлена репродуктивная токсичность, включавшая гибель плода и пороки развития органов, особенно незаращение артериального протока и дефекты межжелудочковой перегородки. Кроме того рецепторы сфингозин-1-фосфата, на которые воздействует финголимод, вовлечены в процесс формирования сосудов во время эмбриогенеза. В настоящее время неизвестно о влиянии финголимода на формирование сердечнососудистой системы у человека, и имеются очень ограниченные данные по применению препарата у беременных женщин. В клинических исследованиях сообщалось о случаях 20 беременностей у пациенток, получавших финголимод, но эти данные недостаточны для оценки безопасности применения финголимода у данной категории больных. Данные о влиянии финголимода на сократительную деятельность матки и роды нет. В экспериментальных исследованиях у животных, получавших препарат, отмечалось выделение препарата с молоком. Концентрация препарата в молоке животных была в 2-3 раза выше, чем в плазме лактирующих животных. Учитывая теоретическую возможность развития нежелательных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, необходимо прекратить кормление грудью или отменить препарат.

Способ применения и дозы

Рекомендуемая доза препарата составляет одну капсулу 0,5 мг внутрь 1 раз в сутки вне зависимости от времени приема пищи. В случае пропуска приема, на следующий день препарат Несклер® применяют в обычное время. Препарат предназначен для длительного применения.
Пациенты, получавшие ранее лечение интерфероном-бета и глатирамера ацетатом, при хорошей переносимости (отсутствие нейтропении), могут быть переведены на лечение препаратом Несклер®.
При применении препарата Несклер® через 2-3 месяца после прекращения терапии натализумабом возможно усиленное совместное влияние на иммунную систему из-за длительного периода полувыведения натализумаба. Необходимо соблюдать осторожность при переводе пациента с натализумаба на финголимод.
После приема первой дозы препарата Несклер® всем пациентам следует проводить наблюдение в течение 6 часов, включающее: измерение частоты сердечных сокращений и артериального давления каждый час, а также электрокардиографию до начала лечения препаратом и через 6 часов после приема первой дозы препарата с целью как можно ранней диагностики возможных проявлений брадиаритмии.
При развитии брадиаритмии на фоне начала терапии препаратом при необходимости должны быть проведены соответствующие мероприятия с целью коррекции данного нарушения, обеспечено наблюдение за пациентом вплоть до купирования данного состояния. При необходимости проведения лекарственной терапии в период мониторинга после применения первой дозы наблюдение за пациентом необходимо продлить в условиях стационара по меньшей мере до следующего утра. После применения второй дозы препарата Несклер® у таких пациентов необходимо повторить все мероприятия, как и после применения первой дозы препарата.
Дополнительное наблюдение вплоть до разрешения состояния также требуется в следующих случаях:

• если частота сердечных сокращений через 6 часов после первого приема препарата составляет <45 уд/мин, или составляет наименьшее значение за весь период наблюдения;
• при выявлении впервые возникшей АВ-блокады II степени или выше по данным ЭКГ через 6 часов после первого приема препарата;
• если интервал QTc на ЭКГ составляет >500 мсек.

При возобновлении терапии препаратом Несклер®, после перерыва в терапии, необходимо проведение мониторинга деятельности сердечно-сосудистой системы, как и после приема первой дозы, в случае перерыва терапии:

• хотя бы на 1 день в течение первых 2-х недель терапии;
• более чем на 7 дней на 3-й или 4-й неделе лечения;
• более чем на 2 недели после того, как лечение продолжалось более месяца.

Пациенты с нарушением функции печени
Коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести не требуется. Лечение препаратом Несклер® пациентов с нарушениями функции печени в анамнезе следует проводить с осторожностью. Рекомендован контроль активности печеночных трансаминаз за 6 месяцев до начала терапии препаратом. При отсутствии клинических проявлений поражения печени определение уровня печеночных трансаминаз рекомендовано проводить в 1, 3, 6, 9 и 12 месяцы лечения, а затем периодически. Повышение активности печеночных трансаминаз >5 ВГН требует более частого биохимического исследования сыворотки крови, включая определение уровня билирубина и щелочной фосфатазы. При появлении симптомов, позволяющих предположить нарушение функции печени (рвота и тошнота неизвестной этиологии, желтуха, боль в животе, повышенная утомляемость, анорексия, темный цвет мочи) необходимо провести определение активности печеночных ферментов. При выявлении поражения печени лечение препаратом следует прекратить.
Применение препарата Несклер® у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) противопоказано.
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)
Коррекции дозы препарата у данной категории пациентов не требуется, однако лечение следует проводить с осторожностью в связи с отсутствием клинического опыта применения препарата у пациентов старше 65 лет.
Пациенты с сахарным диабетом
Исследований по применению препарата Несклер® у пациентов с сахарным диабетом не проводилось. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата у данной категории пациентов из-за риска развития макулярного отека, для исключения развития которого требуется регулярно проводить офтальмологический контроль.
Пациенты с нарушением функции почек
Коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек не требуется.
Пациенты младше 18 лет
Эффективность и безопасность применения препарата Несклер® у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.
Прекращение лечения препаратом
При прекращении лечения препаратом необходимо учитывать, что нормализация количества лимфоцитов происходит через 1-2 месяца после последнего применения препарата Несклер® Поскольку при применении иммунодепрессантов в течение 1-2 месяцев после прекращения приема препарата Несклер® возможно дополнительное угнетающее воздействие на иммунную систему, необходимо соблюдать осторожность при применении иммунодепрессантов вскоре после прекращения лечения препаратом.

Передозировка

О случаях передозировки при применении препарата пациентами с РСС не сообщалось. Здоровые добровольцы удовлетворительно переносили однократный прием препарата в дозе 40 мг (доза в 80 раз превышающая рекомендуемую суточную), при этом у 5 из 6 добровольцев была выявлена незначительная обструкция дыхательных путей, сопровождающаяся ощущением легкого стеснения в грудной клетке или чувством дискомфорта.
Финголимод может вызывать развитие брадикардии. Снижение частоты сердечных сокращений обычно отмечается в течение одного часа после приема первой дозы и достигает максимума в течение 6 часов. Имеются сообщения о замедлении атриовентрикулярного проведения и отдельные сообщения о преходящих случаях АВ-блокады со спонтанным разрешением.
В случае передозировки при приеме первой дозы препарата Несклер® важно выявить проявление брадикардии, при этом может потребоваться проведение мониторинга до утра следующего дня. Необходимо регулярно измерять частоту сердечных сокращений и артериальное давление, а также производить съёмку электрокардиограммы. Если через 6 часов после первого приема ЧСС составило >500 мсек, то следует продлить мониторинг в течение ночи до исчезновения признаков нарушения сердечного ритма. При возникновении АВ-блокады III степени в любое время суток необходимо обеспечить мониторирование в течение ночи.
Финголимод не удаляется из организма посредством диализа и плазмафереза.
Признаками коррекции передозировки является исчезновение вышеописанных симптомов, в т.ч. брадикардии.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Производитель

АО «МираксБиоФарма», Россия